잇따른 개발 실패…'될듯 안되는' NASH 정복 스토리/안경진 기자 (kjan@dailypharm.com)

국내 제약바이오업계가 'NASH'라는 생소한 질환에 관심을 갖기 시작한 건 2년 전쯤부터다. 미국 토비라 테라퓨틱스(Tobira Therapeutics)는 당뇨병 치료제로 판매 중이던 슈가논(에보글립틴)의 새로운 가능성에 주목하고, 동아에스티와 기술수출 계약을 체결했다.

에보글립틴과 자체 개발 중이던 세니크리비록(Cenicriviroc)을 결합한 복합제가 NASH 치료제로 개발될 가능성이 있다고 판단한 것이다. 당시 토비라가 계약금을 비롯해 미국, 캐나다, 유럽, 호주 지역의 에보글립틴 개발, 허가 전권과 판매 단계별 마일스톤 명목으로 내건 지불액은 최대 6150만 달러(한화 약 709억원)였다.

에보글립틴과 세니크리비록 복합제 개발은 순조로운 듯 했다. 기술수출 계약이 체결된지 5개월 여만에 미국 1상임상에 진입했고, 토비라 역시 긍정적인 전임상 결과에 기대 자신감을 내비쳤다. 당시 회사 측은 "동물실험 결과 DPP-4를 저해하는 에보글립틴의 기전 덕분에 간내 조직분포가 높고, 간조직에 지방축적을 억제하는 효과가 우수한 확인됐다. 세니크리비록의 항섬유화 작용과 시너지 효과를 나타낼 것으로 기대된다"며 "1년 뒤 3상임상에 돌입하겠다"는 계획을 밝힌 바 있다.

하지만 간질환 치료제 파이프라인 확장이란 명목 아래 토비라를 인수한 엘러간은 그로부터 약 1년 뒤 에보글립틴의 글로벌 개발 및 판매 권리를 동아에스티로 반환하고 만다. 세니비크록/에보글립틴 복합제와 에보글립틴 단일제의 새로운 임상을 진행하지 않기로 결정한 것이다.

구체적인 사유가 밝혀지지 않은 가운데 업계 일각에선 엘러간이 노바티스와 공동개발 중인 FXR 촉진제 트로피펙서(LJN452)와 세니크리비록 복합제 개발에 집중하기 위해 이 같은 판단을 내렸다는 시각이 제기된다. 실제 2017년 4월 노바티스와 엘러간이 공동개발에 합의한 후보물질은 2b상임상 단계로, 에보글립틴 복합제보다 앞선 단계였다.

엘러간이 토비라와 비슷한 시기 아카나 테라퓨틱스(Akarna Therapeutics)를 인수하면서 확보했던 FXR 촉진제(AKN-083/현 AGN-242266) 개발이 진전을 보이지 않고 있다는 점도 이 같은 관측에 힘을 싣는다.

 ▲ 엘러간은 토비라 인수를 통해 확보한 세니비크록과 FXR 촉진제 트로피펙서(LJN452)를 핵심파이프라인(6 Star Program)으로 선정, 개발을 추진하고 있다.(출처: 엘러간 홈페이지)

오늘날 트로피펙서와 세니크리비록 복합제는 엘러간의 R&D 핵심 파이프라인으로 자리잡았다. 미국 임상정보사이트 클리니컬 트라이얼즈(clinicaltrials.gov)에 따르면 엘러간과 노바티스는 현재 진행 중인 트로피펙서 단일제 임상 외에 세니크리비록과 병용 효과를 평가하는 2상임상을 추진하고 있다. 8월 중 NASH와 간섬유증을 동반한 성인 환자 대상으로 피험자 모집을 시작해 2020년까지 완료한다는 목표다.

글로벌 시장가치 40조원 육박하지만…"개발 중단 다반사"

2025년 NASH치료제의 글로벌 시장 규모가 350억 달러(약 38조원)에 달한다는 장밋빛 전망에 기대에 많은 제약사들이 도전장을 내밀었다. 그러나 아직까지는 뚜렷한 성과가 나오지 못하고 있는 실정이다. 실패 사유도 다양하다.

2007년 LG화학(당시 LG생명과학)이 2억 달러 규모로 길리어드에 기술이전했던 GS-9450의 미국 임상이 중단된 사유는 부작용이었다. C형간염과 NASH 2가지 적응증을 목표로 임상을 진행 중이던 GS-9450은 캐스파아제(caspase) 저해제로서 작용기전상 간세포 파괴를 막는 효과에 대한 기대감이 제기됐다. 하지만 임상 도중 일부 C형간염 환자에서 간효소 상승을 유발한 것으로 확인돼 개발이 중단됐다.

 ▲ 갈렉틴사는 NASH, 흑색종, 건선 등 다양한 적응증을 목표로 GR-MD-02 개발을 추진 중이다.(출처: 갈렉틴 테라퓨틱스 홈페이지)

야심차게 GR-MD-02 개발을 추진 중이던 갈렉틴 테라퓨틱스(Galectin Therapeutics)는 지난해 말 발표된 2상임상 결과에 발목이 잡혔다. GR-MD-02는 지방간과 간섬유증 발병과정에 핵심 역할을 하는 갈렉틴-3 단백질을 타깃하는 탄수화물 복합체다.

뛰어난 전임상 결과를 발표한 뒤 2013년 미국식품의약국(FDA) 신속심사 대상으로 지정됐는데, 2b상임상에서 엇갈린 결과를 얻었다. 식도정맥류를 동반하지 않은 환자에서 간견병증 개선 지표 중 하나인 간정맥압력차(HVPG)를 유의하게 감소시켰지만, 식도정맥류를 동반한 환자군에선 만족할만한 효과를 나타내지 유의한 효과를 입증하지 못한 것이다.

일관되지 못한 임상결과로 "절반의 성공에 그쳤다"는 평가가 나오면서 당시 갈렉틴사의 주가는 30%가량 급락했다. 이 회사는 지난 5월 GR-MD-02의 NASH 치료제 개발을 지속한다는 입장을 밝힌 바 있다. 식도정맥류를 동반하지 않은 NASH 환자 대상으로 간정맥압력차 변화를 평가하는 3상임상을 추진한다는 계획인데, 세부 디자인은 공개되지 않았다.

최근에는 샤이어가 2분기 실적을 발표하는 자리에서 NASH 치료제로 개발 중이던 볼릭시뱃(SHP626)의 2상임상 중단 소식을 알렸다. 볼릭시뱃은 간에서 소장으로 담즙산을 순환시키는 ASBT(표면나트륨의존성담즙산수송체)를 억제하는 기전으로, 2년 전 FDA 신속심사 대상으로 지정받은 기대주였다. 외신들에 따르면 일부 환자에서 ALT 수치증가와 같은 중증 이상반응으로 투약을 중단한 사례가 늘어난 점이 개발 중단 원인이다.

NASH 치료, "복잡한 병태생리…임상연구 진행도 까다로워"

전문가들은 질환에 대한 이해도가 낮은 점이 치료제 개발을 더욱 어렵게 만든다고 입을 모은다. 기본적으로 NASH라는 질환의 개념이 정립된지 얼마 되지 않은 데다 발병기전 및 병태생리가 복잡하다보니 유효성을 입증할 수 있는 임상설계가 어렵다는 것이다.

학계에 따르면 1980년대까지는 비알코올지방간질환(NAFLD)이란 용어도 존재하지 않았다. 조직검사 결과 간세포의 5% 이상에서 지방침착이 확인되는데 알코올 섭취나 지방간을 유발하는 약물복용과 같은 사유가 없는 경우에 한해 비알코올지방간질환으로 진단하고, 진행 단계에 따라 단순 지방간(simple steatosis)부터 NASH, 간경변 등으로 구분하기 시작한 게 불과 20~30년 정도다.

동아에스티 연구소 관계자는 " NASH의 발생과정을 살펴보면 간에 지방이 축적되고 인슐린저항성과 염증반응, 섬유화로 이어지는 일련의 반응이 한 가지 인자가 아닌, 다중인자가 관여한다"며 "하나의 타깃에 관여하는 약물로 모든 병적반응을 효과적으로 개선하는 유효성을 구현하기란 현실적으로 불가능하다"고 지적했다.

2017년 11월 에보글립틴의 글로벌 개발 및 판권을 돌려받았던 동아에스티가 당뇨/이상지질혈증 치료후보물질인 DA-1241과 에보글립틴 복합제를 당뇨병 및 NASH 치료제로 개발하는 복안을 검토 중인 것도 그런 연유다.

물론 유용한 타깃과 후보물질을 발견한 뒤라도, 상용화를 위한 임상적 근거를 확보하기란 녹록치 않다. 정석대로라면 약물 복용 전후 환자의 간조직 표본을 얻어 지방간과 염증, 섬유화 정도 등을 확인하고 임상적 유효성을 평가해야 하지만, 간조직 생검과정 자체가 환자에겐 큰 부담으로 작용하기 때문이다. 조직검사 결과의 민감성과 재현성에 관한 신뢰도 문제도 제기될 수 있다.

 ▲ 조용균 교수(출처: 강북삼성병원)

이 관계자는 "간생검을 통해 얻은 조직이 질환 전체를 대표한다고 장담할 수 없는 데다 병리학자에 따라서도 생검 결과가 달라질 수 있다. 한 번 생검한 환자는 1년 이내에 재생검이 불가하다는 것도 임상연구를 어렵게 만드는 요인 중 하나"라고 전했다.

대한간학회 산하 지방간연구회장을 맡고 있는 조용균 교수(강북삼성병원 소화기내과)도 비슷한 소견을 내놓는다.

조 교수는 "NASH는 다양한 원인에 의해 간에 지방이 축적되면서 발생한 간 손상을 의미하는 비알코올지방간질환(NAFLD)의 일종으로, 단순지방간에서 염증 및 조직학적 섬유화가 발생한 상태를 의미한다. 간, 지방조직, 장 등 다양한 기관에 영향을 미쳐 심혈관질환, 제2형 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증과 같은 대사질환을 동반하는 데다 질병 진행경과에 따라 섬유화와 간세포 손상, 간구조 파괴 등이 동반돼 치료전략이 복잡해진다"며 "우리나라의 경우 정확한 유병률조차 집계되지 않은 실정으로 관련 연구가 시급하다"고 말했다.